有了整合酶抑制剂，HIV的治疗会有怎样的突破

　　抗反转录病毒治疗(antiretroviraltherapy, ART)是治疗艾滋病最重要的措施，随着ART在临床的广泛应用，HIV的耐药问题成为影响疗效的重要原因。全新作用靶点的整合酶抑制剂(integraseinhibitors, INI)因其高效低毒的特点，上市后便引起广泛关注，已成为国际艾滋病治疗诸多指南中的首选推荐。

　　为规范其在临床上的应用，中华医学会热带病与寄生虫学分会艾滋病学组和中华医学会感染病学分会艾滋病学组共同制订了《整合酶抑制剂临床应用专家共识》，为临床应用INI提供了参考。本文将《整合酶抑制剂临床应用专家共识》一些内容进行了归纳总结。

　　什么是INI？

　　HIV属于反转录病毒科慢病毒属，临床常见的是HIV-1型感染。HIV-1在人体细胞内的复制过程包括4个环节：附着和进入、反转录和整合、转录及翻译、成熟及出芽。

　　INI通过抑制链转移反应阻断HIV的复制过程，因此又称为整合酶链转移抑制剂(integrase strand transfer inhibitors, INSTI)。

　　目前上市的INSTI主要有拉替拉韦(raltegravir, RAL)、艾维雷韦(elvitegravir, EVG)、多替拉韦(dolutegravir, DTG)和bictegravir (BIC)(我国尚未获得批准)，同时还有在研的长效制剂cabotegravir (CAB)。

　　拉替拉韦(raltegravir, RAL)

　　耐药屏障较低，与EVG存在交叉耐药，主要通过UGT1A1代谢，半衰期9小时。其效果由于ATV/r和DRV/r，用药安全性较高，服药期间无食物限制。但是RAL的耐药屏障较DTG和BIC低，妊娠期同时服用DTG的孕妇，婴儿有出现神经管缺陷风险。

　　艾维雷韦(elvitegravir, EVG)

　　耐药屏障较低，与RAL存在交叉耐药，主要通过CYP3A代谢，半衰期为12.9小时。但是EVG需要使用激动剂才实现给药，并需要与食物同食；耐药屏障较DTG和BIC相对较低；由于抑制肌酐肾小管分泌，会导致血肌酐升高；由于在孕妇体内血药浓度不足，故应避免用于孕妇。

　　多替拉韦(dolutegravir, DTG)

　　耐药屏障较高，较少交叉耐药，主要通过UGT1A1代谢，少量通过CYP3A代谢，半衰期14小时。其疗效优于RAL，并有单方制剂，可与其他药物组合使用；药物间的相互作用较小，服药期间无食物限制。但由于DTG抑制肌酐肾小管分泌，会导致血肌酐升高；用药期间较高失眠和头痛的发生率；此外妊娠期服用DTG的孕妇，婴儿有出现神经管缺陷风险。

　　bictegravir (BIC)

　　耐药屏障较高，较少交叉耐药，通过CYP3A和UGT1A1代谢，半衰期为17.3小时。其优势在于病毒学失败耐药风险低，使用时不需要检测HLA*B5701，服药期间无食物限制。但目前临床使用较少，各项不良反应数据不足。

　　INI的临床应用

　　对于初治患者，目前国际指南均推荐2种核苷类反转录酶抑制剂(nucleoside reversetranscriptase inhibitors, NRTI)联合1个INSTI作为多数初治患者的优选方案，已上市的几种INSTI均可以作为初治患者的首选治疗选择。

　　国内的患者与国际上其他国家的患者有所不同。在国内，许多患者在首次就诊时已经处于艾滋病期，合并诸如结核病、深部真菌感染等机会性感染或者其他并发症。这类患者可能需要临时应用INSTI，待机会感染治疗结束后可转换成免费抗病毒治疗方案，但目前尚无临床试验证明由INSTI向bPI或者NNRTI转换的有效性及安全性。这种情况下建议服用INSTI达到病毒学抑制时再进行更换，以减少病毒学失败及耐药的风险。

　　对于经治患者，应首先评估患者的治疗依从性、药物之间或药物与食物间相互作用、药物耐受性等情况，其中依从性是治疗成败的决定因素。若除去上述因素后仍未达到HIV RNA抑制，则需进行HIV耐药检测，并根据耐药检测结果调整治疗方案。

　　通常而言，不推荐在原失败方案中加用单个具有完全活性的抗病毒药物的做法。临床实践中如耐药检测不可及，则可考虑经验性换药，选择至少1种全新的NRTI，如TDF或阿巴卡韦(abacavir, ABC)＋3TC转换为齐多夫定(zidovudine, AZT)＋3TC。对于HIV合并HBV感染患者，如果目前方案含有TDF和(或)3TC，新方案应保留TDF和(或)3TC，同时使用其他有活性的抗病毒药物。

　　如果患者在当前的抗病毒方案上已经达到病毒学抑制，不建议对治疗方案进行大的调整，可以在某些特定情况下可考虑进行方案调整，比如：

　　通过减少药片数量和给药频率，简化治疗方案；
改善耐受性，减少短期或长期的毒性；
预防或减轻药物相互作用；
在妊娠期或者在可能发生妊娠的患者中，对ART进行优化等。

　　在多项有关RAL、EVG、DTG对比NNRTI及PI的临床试验中，INSTI的安全性相对较好。如果患者在治疗过程中不能耐受相关不良反应建议换用INSTI以提高生活质量。

　　INSTI的不良反应及监测

　　INSTI的安全性比NNRTI和PI有明显增高，中枢神经系统的不良反应比EFV明显减少，在血脂和消化系统方面的不良反应优于PI。

　　但值得注意的是，DTG和RAL有发生超敏反应的可能。DTG超敏反应情况在临床试验参加者中报道<1%。应用RAL曾有罕见的皮肤反应和系统超敏反应。

　　临床上因INSTI不良反应而导致停药的情况相对少见。其不良反应包括睡眠障碍、抑郁、焦虑等。部分研究提示，DTG导致的失眠和头痛较EVG和RAL相对多见。这些神经精神类不良事件的病理生理机制尚未明确，需要更多的研究数据加以证实。

　　对于HIV的慢性管理须重视患者的生活质量，若患者出现较明显的不良反应，应及早调整方案，特别要注意因患者依从性下降而导致治疗失败。

　　(来源：医脉通)